國自然熱點追蹤——線粒體功能障礙的調(diào)控機制以及在各疾病中的進展

更新時間：2024-10-22 點擊次數(shù)：1720

線粒體具有復(fù)雜的功能和信息處理網(wǎng)絡(luò)，在健康調(diào)節(jié)和疾病進展中起著關(guān)鍵作用。許多疾病可以發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙，如心血管疾病、神經(jīng)退行病變、代謝綜合征和癌癥等。我們今天跟大家介紹一下線粒體調(diào)控的相關(guān)功能以及線粒體功能障礙在各疾病中的進展。

鈣穩(wěn)態(tài)

VDAC表達促進鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肌漿網(wǎng)和溶酶體流動。VDAC有三種亞型，每種在組織中特異性分布，并能形成多種電壓依賴性構(gòu)象。VDAC在開放和關(guān)閉狀態(tài)下都能允許Ca2+流動，但關(guān)閉時Ca2+滲透性增強，代謝物滲透性降低。單細胞成像顯示Ca2+可能促進VDAC介導(dǎo)的陽離子和ATP跨線粒體外膜轉(zhuǎn)運。線粒體Ca2+攝取由呼吸鏈活動產(chǎn)生的膜電位差驅(qū)動，這對于帶正電離子進入線粒體基質(zhì)至關(guān)重要。

胞質(zhì)Ca2+必須通過線粒體內(nèi)膜上的MCU復(fù)合物進入線粒體基質(zhì)。MCU復(fù)合物由多個蛋白組成，包括MCU通道、支架蛋白、EMRE和MICU，后者感應(yīng)基質(zhì)Ca2+以調(diào)節(jié)Ca2+攝取。盡管細胞質(zhì)Ca2+濃度低，MCU以高親和力結(jié)合Ca2+。然而，Ca2+不會留在線粒體內(nèi)，而是通過Ca2+逆向轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)迅速排出。NCLX是位于內(nèi)膜的Na+/Ca2+交換蛋白，介導(dǎo)線粒體Ca2+外排。小鼠心臟中Slc8b1缺失導(dǎo)致心力衰竭和猝死。LETM1是H+/Ca2+交換蛋白，影響線粒體Ca2+釋放。Letm1缺陷小鼠顯示Ca2+攝取減少，線粒體ATP生成受損，影響早期胚胎發(fā)育，改變葡萄糖代謝，并增加癲癇易感性。

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AMPK

AMPK亞基β1和β2敲除小鼠運動能力受損，與骨骼肌線粒體減少有關(guān)。AMPK激動劑AICAR可部分糾正COX缺陷，改善Sco2敲除/敲入小鼠運動。脂聯(lián)素和其受體1誘導(dǎo)的AMPK-PGC-1α通路破壞導(dǎo)致糖尿病中線粒體功能障礙和胰島素抵抗。AMPK通過激活NRF-1促進線粒體生物發(fā)生。在SAH誘導(dǎo)的腦損傷中，AMPK和PGC-1α通過調(diào)節(jié)NRF1/TFAM依賴的線粒體生物發(fā)生和Drp1介導(dǎo)維持神經(jīng)功能。

AMPK控制線粒體質(zhì)量控制，其藥理學(xué)激活可促進線粒體裂變。AMPK信號通路還激活線粒體融合和自噬，減輕心臟I/R損傷。急性運動誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激啟動AMPK激活，導(dǎo)致磷酸化Ulk1依賴的線粒體自噬。AMPK在能量應(yīng)激下易位到MAM，與MFN2相互作用啟動線粒體裂變和自噬。AMPK還磷酸化并激活MCU，促進Ca2+進入線粒體以增強呼吸。因此，AMPK是細胞能量平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，對治療代謝紊亂和增強線粒體恢復(fù)力至關(guān)重要。

mTOR

哺乳動物TOR是一種蛋白激酶，屬于PIKK家族，負責(zé)協(xié)調(diào)細胞生長、代謝和自噬。它通過調(diào)節(jié)特定基因表達和翻譯過程來控制線粒體功能。mTORC1和mTORC2兩個復(fù)合物分別通過不同的機制影響線粒體代謝和細胞存活。mTORC1抑制線粒體呼吸，促進有氧糖酵解，而mTORC2則通過磷酸化過程調(diào)節(jié)線粒體代謝。總的來說，mTOR通過影響線粒體的多個方面來調(diào)節(jié)細胞的生長和代謝。

Sirtuin

Sirtuins 是細胞代謝、應(yīng)激反應(yīng)和壽命的關(guān)鍵傳感器，與 NAD+ 和 NADH 的比率緊密相關(guān)。線粒體去乙?；福⊿IRT3-5）是 NAD+ 依賴性脫?；讣易宓囊徊糠?，具有線粒體定位信號。SIRT3 與 ATP 合酶相互作用，對線粒體膜電位恢復(fù)至關(guān)重要。SIRT3 缺失會降低抗氧化酶水平，加劇線粒體損傷。順鉑可降低 SIRT3，促進線粒體裂變。在心臟應(yīng)激下，SIRT3 通過脫乙酰化促進線粒體融合。脂聯(lián)素受體激動劑通過 AMPK/SIRT3 增加線粒體融合相關(guān)蛋白水平。SIRT4 特異性抑制 PDH 活性，而 SIRT5 支持 NADPH 穩(wěn)態(tài)和抗氧化防御。這些發(fā)現(xiàn)突顯了線粒體 sirtuins 在調(diào)節(jié)線粒體功能和完整性中的復(fù)雜作用。

先天免疫

免疫細胞通過模式識別受體（PRR）檢測病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（DAMP），后者包括多種內(nèi)源性分子如mtDNA、線粒體ROS等。mtDNA可被cGAS-STING、胞質(zhì)炎性小體和TLR9等PRR識別，TLR9激活促炎細胞因子。因此，DAMP感應(yīng)受體是潛在的治療靶點。

cGAS-STING

激活有助于增強ISG基因表達，形成抗病毒防御。在登革熱病毒感染中，IL-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與mtDNA釋放相關(guān)，啟動IFNB1和IFNL1轉(zhuǎn)錄。cGAS-STING信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與炎癥激活，STING缺陷小鼠炎癥和AKI改善。老年小膠質(zhì)細胞中mtDNA積累觸發(fā)炎癥基因。mtDNA釋放機制尚不明確，但受BAK/BAX和VDAC調(diào)節(jié)。CsA未能阻斷mtDNA釋放，而VDAC寡聚化抑制減少胞質(zhì)mtDNA。MOMP可能依賴于線粒體應(yīng)激水平，促進VDAC1寡聚化釋放mtDNA。ROS暴露可能增強cGAS-STING對mtDNA的識別。尿石素A誘導(dǎo)的線粒體自噬減弱cGAS/STING激活，改善神經(jīng)功能惡化。

炎性小體

NLRP3是一種細胞內(nèi)傳感器，能識別多種微生物、內(nèi)源性危險信號和環(huán)境刺激，進而激活炎性小體。炎性小體由接頭蛋白ASC組成，包含PYD和CARD兩個結(jié)構(gòu)域，促進炎癥因子的裂解和細胞死亡。線粒體在NLRP3激活中起關(guān)鍵作用，ROS和線粒體自噬影響其活性。TLR通過CMPK2產(chǎn)生氧化的mtDNA片段，形成前饋環(huán)增強炎癥。NLRP3激活還依賴于ATP的產(chǎn)生和ETC完整性。線粒體心磷脂可直接激活炎性小體。炎癥途徑與線粒體功能相互作用復(fù)雜，Bcl-2蛋白能調(diào)節(jié)線粒體功能障礙和NLRP3激活，顯示了線粒體在炎癥反應(yīng)中的調(diào)節(jié)作用。

TLR9

TLR是一類I型整合膜受體，具有保守的結(jié)構(gòu)，包括配體結(jié)合域、跨膜螺旋和細胞內(nèi)信號域。它們的馬蹄形細胞外結(jié)構(gòu)域?qū)τ谂潴w誘導(dǎo)的二聚化和啟動先天免疫反應(yīng)至關(guān)重要。TLR在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，通過高爾基體，分布到細胞內(nèi)，識別未甲基化的CpG-DNA，特別是線粒體DNA。細胞損傷后，線粒體DNA釋放到循環(huán)中，通過TLR9激活中性粒細胞，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)。此外，循環(huán)中的游離線粒體DNA與TLR9相互作用，與多種炎癥性疾病相關(guān)。線粒體DNA通過特定機制穿梭至受體細胞，促進內(nèi)體運輸。TLR9信號傳導(dǎo)涉及MYD88蛋白，激活MAPK和NF-κB，協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)。線粒體DNA還可以通過溶酶體促進內(nèi)源性TLR9激活，逃避免疫降解的線粒體DNA可啟動炎癥通路。在腎小球疾病中，TLR9與足細胞內(nèi)溶酶體內(nèi)積累的線粒體DNA結(jié)合，通過p38 MAPK和NFκB信號通路介導(dǎo)細胞凋亡，揭示了線粒體成分與先天免疫激活之間的復(fù)雜相互作用。

細胞凋亡

線粒體在細胞死亡中起關(guān)鍵作用，通過MOMP釋放關(guān)鍵蛋白如細胞色素c，觸發(fā)內(nèi)源性細胞凋亡。細胞色素c與APAF1結(jié)合形成凋亡體，啟動凋亡級聯(lián)反應(yīng)。外源性凋亡途徑涉及caspase-8和BID蛋白，促進線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡。BCL-2蛋白家族成員通過抑制促凋亡機制維持細胞存活。凋亡過程中，線粒體cGAS被免疫靜止，但研究表明，部分MOMP可激活SASP，顯示凋亡、線粒體完整性和免疫反應(yīng)之間存在復(fù)雜相互作用。

線粒體功能障礙與疾病

缺血性/再灌注損傷

在臨床治療中，單純調(diào)節(jié)心室應(yīng)變或心率不足以糾正心室重塑。因此，針對線粒體功能障礙，這對于心腦血管能量消耗和表型增強至關(guān)重要，是必要的。缺血再灌注損傷會引發(fā)多種代謝和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細胞死亡和組織重塑。在神經(jīng)環(huán)境中，急性缺氧和葡萄糖剝奪會損害神經(jīng)元鈉離子通道，引起細胞腫脹、變性和壞死。

缺血性疾病激活的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）具有保護和破壞雙重作用，通過與VHL基因產(chǎn)物相互作用，抑制蛋白酶，同時通過NF-κB啟動促炎和凋亡途徑。缺氧還會觸發(fā)HIF-1依賴性線粒體自噬，導(dǎo)致代謝底物減少、代謝廢物積累和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，破壞OXPHOS，減少ATP產(chǎn)生并損害線粒體通透性轉(zhuǎn)換。再灌注后，血流恢復(fù)導(dǎo)致ROS激增，ROS是急性代謝紊亂和無菌炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，通過脂質(zhì)過氧化、DNA氧化、基質(zhì)金屬蛋白酶和鈣蛋白酶激活導(dǎo)致細胞和組織損傷。

ROS還可以與NO、脂肪酸或游離鐵相互作用，產(chǎn)生高反應(yīng)性分子，放大細胞死亡。由于線粒體是ROS的主要來源，它們在IR事件中驅(qū)動組織損傷的病理生理機制中起核心作用，強調(diào)了線粒體動力學(xué)在再灌注損傷病因中的關(guān)鍵作用。

國自然熱點追蹤——線粒體功能障礙的調(diào)控機制以及在各疾病中的進展

線粒體動力學(xué)不平衡

線粒體裂變涉及裂變蛋白的移動和結(jié)合，對細胞應(yīng)激和凋亡有重要作用。成年心肌細胞中的線粒體呈圓形單體，動力學(xué)低，但對心臟功能至關(guān)重要。Drp1的調(diào)節(jié)對細胞健康至關(guān)重要，其平衡影響生理抵抗和細胞凋亡。Drp1的過表達，特別是在病理狀態(tài)下，會觸發(fā)心肌細胞凋亡。線粒體動力學(xué)異常在缺血再灌注（IR）期間有害，導(dǎo)致線粒體自噬受損，加劇心功能障礙。線粒體動力學(xué)功能失調(diào)與心肌細胞對IR的脆弱性增加有關(guān)。研究顯示，抑制Drp1和Fis1的相互作用可減少線粒體碎裂和細胞色素c的釋放，降低ROS產(chǎn)生，改善心臟功能，減輕細胞凋亡和自噬。

神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病的特點是腦部特定區(qū)域的能量代謝改變，這些改變會隨時間發(fā)展。主要變化包括葡萄糖攝取減少、三羧酸循環(huán)受損、氧化磷酸化缺陷和神經(jīng)元能量支持減少。這些代謝擾動與線粒體功能障礙相關(guān)，如遺傳缺陷、動力學(xué)失衡、鈣失調(diào)和蛋白質(zhì)病。線粒體病理在多種神經(jīng)退行性疾病中都很常見，包括阿爾茨海默病、帕金森病、肌wei縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓病和額顳葉癡呆。

線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)受損

α-突觸核蛋白聚集是帕金森病的一個關(guān)鍵特征，導(dǎo)致線粒體功能障礙和細胞死亡。這種聚集會增加ROS產(chǎn)生，損害線粒體膜成分，影響復(fù)合物I活性，導(dǎo)致ATP減少和神經(jīng)元凋亡。盡管復(fù)合物I功能障礙在帕金森病中的作用有爭議，但研究表明，線粒體功能障礙與疾病進展密切相關(guān)，提示針對線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的治療策略可能有助于減緩帕金森病的進展。

衰老

最近研究發(fā)現(xiàn)五種生物標志物與衰老相關(guān)，包括GDF15、RAGE、VEGFA、PARC和MMP2，它們與臨床死亡風(fēng)險增加有關(guān)。這些標志物通常與線粒體功能障礙相關(guān)，而活性氧（ROS）是衰老的關(guān)鍵觸發(fā)因素。Sod2-/-小鼠中衰老細胞的積累和復(fù)合物II活性受損表明線粒體ADP敏感性降低，導(dǎo)致氧化還原應(yīng)激。盡管存在爭議，但與年齡相關(guān)的線粒體功能障礙對長壽有害影響的研究表明，雜合子Sod2+/-小鼠雖然氧化應(yīng)激增加，但壽命與野生型相似。

衰老過程中線粒體外膜通透性（MOMP）變化促進SASP，通過釋放促炎性mtDNA。小分子BAI1抑制MOMP可減少無菌炎癥并延長壽命。線粒體功能障礙與壽命的關(guān)系復(fù)雜，可能受表型閾值影響。在秀麗隱桿線蟲中，sod基因缺失導(dǎo)致的氧化應(yīng)激增加并不總是縮短壽命，有時甚至能通過改變線粒體功能延長壽命。泛醌（UQ）缺失引起的線粒體缺陷和壽命縮短可通過恢復(fù)UQ水平逆轉(zhuǎn)，這表明線粒體功能障礙與壽命之間存在解耦聯(lián)系。

代謝綜合征

功能受損與ATP減少和ROS增加有關(guān)，導(dǎo)致胰島素信號傳導(dǎo)受損。抑制Drp1活性和減少線粒體裂變可改善線粒體功能和胰島素信號傳導(dǎo)。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了線粒體功能障礙、脂質(zhì)和氨基酸代謝以及胰島素信號傳導(dǎo)之間的相互作用，指出需要多方面治療方法。

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是quan球最常見的慢性肝病，與代謝綜合征密切相關(guān)。NAFLD特征是碳水化合物和脂肪在肝臟異常積累，通常由過量果糖攝入驅(qū)動。骨骼肌和肝臟的胰島素抵抗促進代謝轉(zhuǎn)變。

NAFLD發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）時，線粒體出現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)損傷、ETC活性受損、解偶聯(lián)蛋白含量上調(diào)和ROS增加。OXPHOS解偶聯(lián)和ROS生成增加損害線粒體ETC功能，加劇ROS形成。肥胖嚙齒動物模型中，線粒體功能下降在胰島素抵抗和NAFLD出現(xiàn)前就已觀察到。高分辨率呼吸測定研究表明，肥胖人類個體的孤立線粒體最大呼吸率高，但在NASH個體中降低。研究還強調(diào)了自噬相關(guān)基因3（ATG3）在NAFLD進展中的作用，敲低肝臟ATG3可改善脂肪酸代謝和增強線粒體復(fù)合物活性。